En 1996, Barack Obama est élu au Sénat de l'État de l'Illinois dans la 13e circonscription, couvrant les quartiers de South Side à Chicago, comprenant le quartier de Hyde Park. Il préside la commission de santé publique quand les démocrates reprennent la majorité au Sénat de l'État.

Il soutient les législations en faveur de l'extension de la couverture médicale aux plus démunis, se fait le défenseur de la cause des homosexuels et fait augmenter les fonds destinés à la lutte contre le SIDA. Son mandat est marqué par sa capacité à obtenir, par le biais de compromis, l'assentiment des républicains sur des lois comme celles contre le profilage racial, la vidéosurveillance des interrogatoires de police ou un moratoire sur l'application de la peine de mort dans l'Illinois.

En 2000, il tente de se faire désigner aux primaires démocrates pour être candidat à la Chambre des représentants des États-Unis mais il est battu avec 30 % des voix contre 61 % à Bobby Rush, le titulaire démocrate sortant et ancienne figure historique du Black Panther Party.

Barack Obama se fait aussi remarquer à l'échelle nationale en 2002 lorsqu'il refuse de cautionner les explications des néo-conservateurs au sujet d'une invasion nécessaire de l'Irak. « Je ne suis pas quelqu'un qui s'oppose à la guerre en toutes circonstances. Je suis opposé à une guerre stupide, non pas basée sur la raison, mais sur la passion, non sur les principes, mais sur la politique », déclare-t-il le 2 octobre 2002 à Chicago. Cette opposition à la guerre lancée par l'administration Bush le 19 mars 2003 et approuvée par une large majorité du Sénat des États-Unis (dont, notamment Hillary Clinton), lui servira de référence tout au long de sa campagne pour l'investiture de l'élection présidentielle américaine de 2008 pour contrer ses adversaires.